Proceso de Aprobación de Medicamentos

La mayoría de los medicamentos que se someten a pruebas (animales) preclínicas, nunca se llegan a probar con humanos ni son examinados por el FDA. Aquellos que si llegan a probarse en humanos, se someten a un riguroso proceso de evaluación por parte de la agencia, el cual examina todo lo del medicamento, desde el diseño de los ensayos clínicos, hasta la gravedad de los efectos secundarios de las condiciones bajo las cuales se fabricó el medicamento.

Etapas de la Elaboración del Medicamento y Examen

1. INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION (IND) [SOLICITUD PARA INVESTIGAR UN MEDICAMENTO NUEVO]

El FDA se involucra inicialmente cuando el patrocinador de un medicamento envía una IND a la agencia. Las compañías patrocinadoras, instituciones de investigación y otras organizaciones responsables por el mercadeo de un medicamento, deben mostrar al FDA los resultados de las pruebas preclínicas hechas con animales en laboratorios, así como lo que proponen hacer para las pruebas con humanos. En esta etapa, el FDA decide si es relativamente seguro proceder con las pruebas del medicamento en humanos.

2. ENSAYOS CLÍNICOS

Los estudios de medicamentos en humanos sólo pueden comenzar después de que la IND sea revisada por el FDA y una junta de revisión institucional local (IRB), un panel de científicos y no científicos en hospitales e instituciones de investigación que supervisan la investigación clínica.

La IRB aprueba los protocolos de ensayos clínicos, los cuales describen el tipo de personas que pueden participar en el ensayo clínico, el programa de pruebas y procedimientos, los medicamentos y dosis que se estudiarán, la duración del estudio, los objetivos del estudio, y demás detalles. La IRB también se asegura que el estudio sea aceptable, que los participantes hayan dado su consentimiento y se les haya informado de los riesgos, y que los investigadores tomen las medidas necesarias para proteger a los pacientes de cualquier daño.

Los estudios de Fase I suelen llevarse a cabo con voluntarios sanos. El propósito es determinar los efectos secundarios más usuales del medicamento y, a menudo, como se metaboliza y excreta el medicamento. El número de sujetos típicamente es de 20 a 80.

Los estudios de Fase II comienzan si los estudios de Fase I no revelan los niveles de toxicidad inaceptables. Mientras que el enfoque de la Fase I es la seguridad, el enfoque de la Fase II es la eficacia. Esta fase pretende obtener información preliminar, de si el medicamento funciona en las personas que tienen cierta enfermedad o condición médica. Para los ensayos controlados, se comparan los pacientes que reciben el medicamento, con pacientes similares que reciben un tratamiento diferente – usualmente un placebo o un medicamento distinto. Se continúa evaluando la seguridad y los efectos secundarios a corto plazo. Típicamente, el número de sujetos en los estudios de Fase II es desde unas cuantas docenas hasta aproximadamente 300.

Los estudios de Fase III comienzan si la Fase II muestra pruebas de eficacia. Éstos estudios reúnen más información acerca de la seguridad y eficacia, estudiando diferentes poblaciones y distintas dósis, utilizando el medicamento en combinación con otros medicamentos. El número de sujetos suele ser entre varios cientos y aproximadamente 3,000 personas.

Los estudios de Fase IV se llevan a cabo después que se aprueba un medicamento. Éstos pueden explorar tales áreas como nuevos usos o nuevas poblaciones, efectos a largo plazo y cómo responden los participantes a diferentes dosis.

3. NEW DRUG APPLICATION (NDA) * [SOLICITUD PARA UN MEDICAMENTO NUEVO]

* Una solicitud para un producto que ya aprobó el FDA ( ej. para una nueva indicación o revisión de la etiqueta), se llama una NDA suplementaria (sNDA). Una solicitud para un producto biológico o biotécnico, (si es nuevo) se le conoce como Biologic License Application (BLA) [Solicitud de Licencia Biológica] y si el producto ya se aprobó, Biologic License Supplement (BLS) [Licencia Biológica Suplementaria]. Los biológicos los revisa el Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) [Centro para Evaluación Biológica e Investigación], una división del FDA.

La solicitud de aquí en adelante llamada “NDA” , es el paso formal que toma un patrocinador para pedirle al FDA que considere la aprobación de un nuevo medicamento para el mercadeo en los Estados Unidos. Una NDA incluye todos los datos y análisis de datos de animales y de humanos, así como información del comportamiento del medicamento en el cuerpo y cómo éste se fabrica.

Cuando se recibe una NDA, el FDA tiene sesenta días para decidir si se presenta para ser revisada. El FDA puede reusar presentar una solicitud que esté incompleta. Por ejemplo, puede que falten algunos estudios requeridos. En cumplimiento con la ley Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) [Ley de Tarifas de Usuarios de Medicamentos Prescritos], el Center for Drug Evaluation and Research (CDER) [Centro para Evaluación e Investigación de Medicamentos] del FDA espera revisar y actuar en por lo menos el 90 por ciento de las NDAs a más tardar diez meses después de haber recibido las mismas, en caso de una revisión normal. De tratarse de una revisión con prioridad, el tiempo anticipado sería de seis meses. El FDA otorga las revisiones de prioridad una vez que la solicitud se haya enviado y se trate de productos para satisfacer necesidades médicas no antes cumplidas.

El Tuffs Center for the Study of Drug Development (Centro Tuffs para el Estudio de la Elaboración de Medicamentos) en Boston, considera que aproximadamente 1 de cada 5 medicamentos que se someten a pruebas clínicas, eventualmente son aprobadas por el FDA. La frecuencia de las reuniones entre el FDA y una compañía patrocinadora de un medicamento varía, pero usualmente los dos puntos más comunes de reunión son al final de la Fase II de los ensayos clínicos y antes del NDA – la noche antes que se envíe la solicitud para un medicamento nuevo.

Al final de la Fase II, el FDA y los patrocinadores tratan de llegar a un acuerdo de cómo se deben llevar a cabo los estudios en gran escala en la Fase III. La reunión previa al NDA tiene el fin de discutir las expectativas del FDA con relación a la solicitud. También hay una interrelación continua durante el proceso de revisión. Algunos fabricantes utilizan un mecanismo conocido como Fast Track (proceso rápido) para asistir en la elaboración del producto. Esté mecanismo permite que el fabricante reciba información o aporte el FDA acerca del plan que tiene para la elaboración del producto. También el fabricante puede presentar la solicitud para su nuevo medicamento o licencia biológica en secciones al FDA, en vez de todo al mismo tiempo. Al otorgar la designación de Fast Track, el FDA considera el conjunto del producto y la necesidad médica. Un producto que reciba la designación de Fast Track no necesariamente recibirá prioridad en la revisión una vez que la solicitud se presente al FDA.

Revisión de las Solicitudes

A pesar de que los revisores del FDA están involucrados con la elaboración de un medicamento a lo largo de la etapa del IND, el tiempo de revisión oficial es el tiempo que tarde revisar una solicitud de medicamento nuevo y expedir una carta de decisión (una declaración oficial informándole al patrocinador del medicamento, la decisión tomada por la agencia). Una vez que se presenta una solicitud de medicamento nuevo, un equipo de revisores del FDA- médicos, químicos, estadísticos, microbiólogos, farmacólogos y otros expertos- evalúan si los estudios que el patrocinador presentó muestran que el medicamento es seguro y eficáz para el uso propuesto. Ningún medicamento es completamente seguro; todos los medicamentos tienen efectos secundarios. “Seguro” en este sentido implica que los beneficios del medicamento aparentan ser mayores que los riesgos.

El equipo de revisores analiza los resultados del estudio y busca posibles problemas con la solicitud, tales como debilidades del diseño del estudio o análisis. Los revisores determinan si están de acuerdo con los resultados y conclusiones del patrocinador, o si necesitan información adicional para tomar una decisión. Cada revisor prepara una evaluación escrita, la cual contiene conclusiones y recomendaciones acerca de la solicitud. Estas evaluaciones son a su vez consideradas por líderes de los equipos, directores de departamentos y directores de oficina, dependiendo del tipo de solicitud. Los revisores reciben capacitación que fomenta la consistencia en las revisiones de medicamentos, y una buena práctica de revisión sigue siendo una alta prioridad para la agencia.

A veces el FDA solicita la asistencia de comités de asesores compuestos por expertos fuera de la agencia, quienes ayudan a la agencia a tomar decisiones respecto a las solicitudes de medicamentos. Si se necesita o no un comité de asesores depende de muchas cosas. “Algunas consideraciones serían si se trata de un medicamento sobre el cual hay muchas preguntas importantes, si es un medicamento líder en su categoría, o el primero para determinada indicación”, dice Mark Goldberger, M.D., Director de la oficina CDER que evalúa medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas y agentes inmunosupresivos. “Generalmente, el FDA acepta el consejo de los comités asesores, pero no siempre”, dice él. “Su papel es justo ese- asesorar”.

Decisiones del FDA

Si el FDA decide que los beneficios de un medicamento compensan sus riesgos, el medicamento se aprueba y se le puede hacer mercadeo en los Estados Unidos. Pero, si hay problemas con una NDA, el FDA puede decidir que un medicamento “se puede aprobar” o “no se puede aprobar”.

Una designación de que “se puede aprobar”, significa que el medicamento probablemente se apruebe, siempre que se resuelvan ciertos asuntos primero. Por ejemplo, esto puede que conlleve a que el patrocinador y el FDA lleguen a un acuerdo final en qué debe decir la etiqueta. También puede tratar asuntos más difíciles, por ejemplo, si la información de cómo las personas responden a varias dosis del medicamento, es adecuada.

Una designación de que “no se puede aprobar” describe importantes deficiencias y no está claro si se podrá obtener aprobación futura o por lo menos no sin obtener considerable información adicional. Algunos problemas usuales pueden ser asuntos de seguridad que surgen inesperadamente o el no poder demostrar la eficacia de un medicamento. Es posible que el patrocinador tenga que llevar a cabo estudios adicionales- tal vez estudios con más personas, diferentes tipos de personas o durante un período más largo. Los asuntos de fabricación también están entre las razones que pueden demorar o denegar la aprobación. Los medicamentos se deben fabricar en conformidad con las buenas prácticas de fabricación estándar, y el FDA inspecciona las instalaciones del fabricante antes de aprobar un medicamento. Si la instalación no está lista para ser inspeccionada, esto puede demorar la aprobación. Habrá que corregir cualquier deficiencia de fabricación que se encuentre, antes de la aprobación

“A veces una compañía puede fabricar una cierta cantidad de un medicamento para los ensayos clínicos. Entonces, cuando lo llevan a mayor escala, puede que pierdan un suministrador o tengan problemas de control de calidad, lo cual resulta en un producto de diferente composición quí

mica”, dice Kweder, de la FDA. “Los patrocinadores tienen que demostrarnos que el producto que se le va a hacer mercadeo, es el mismo producto que probaron”.

John Jenkins, M.D., director de la Oficina de Medicamentos Nuevos del CDER, dice, “A menudo resulta ser una combinación de problemas lo que impiden la aprobación”. El tener comunicación continua con el FDA en la etapa temprana de la elaboración de un medicamento, disminuye la posibilidad que la solicitud tenga que atravesar por más de un ciclo de revisión, nos dice. “Pero no lo garantiza”.

El FDA indica su justificación por la decisión que toma, en una carta al patrocinador del medicamento. Cuando la acción a tomar es que “se puede aprobar” o “no se puede aprobar”, el CDER le brinda al patrocinador la oportunidad de reunirse con los funcionarios de la agencia para discutir las deficiencias. En ese punto, el patrocinador puede elegir solicitar una audiencia o corregir cualquier deficiencia y enviar nueva información.

Aprobación Apresurada

La aprobación tradicional requiere que se muestre el beneficio clínico antes de otorgarse la aprobación. Algunos medicamentos reciben aprobación apresurada, si se trata de enfermedades serias o que amenazan la vida, para las cuales no hay tratamientos satisfactorios. Esto permite que se apruebe la NDA antes de que estén disponibles las medidas de eficacia que se requieren normalmente.

En cambio, medidas no tan tradicionales llamadas “puntos finales sustitutos”, se utilizan para evaluar la eficacia. Consiste de resultados de laboratorio o señales que pueden no ser una medida exacta de cómo se siente el paciente, cómo funciona o sobrevive, pero se consideran que pueden ser beneficiosos. Por ejemplo, un punto final sustituto puede ser el disminuir los niveles de sangre del VIH durante períodos cortos, con medicamentos antiretroviral.

La mayoría de los medicamentos para tratar el VIH se han aprobado con previsiones de aprobación apresurada, que requieren que la compañía continúe sus estudios después de que el medicamento ya está en el mercado, y así poder confirmar que sus efectos en los niveles del virus se mantengan y el paciente se beneficie. Bajo las reglas de aprobación apresurada, si los estudios no confirman los resultados iniciales, el FDA puede retirar su aprobación. Dado que la revisión previa al mercado no puede captar todos los posibles problemas con el medicamento, el FDA continúa vigilando los medicamentos aprobados, para detectar cualquier acontecimiento adverso, a través de un programa de vigilancia después que el medicamento está en el mercado.

La información que aparece en “Proceso de Aprobación del Medicamento” se recopiló de varias fuentes del FDA.